红细胞载体的特性及其抗肿瘤应用概述

摘要 红细胞载体是一种包入或连接外源性物质重新回输到人体或动物体内

的一种药物载体。其作为机体的有机组成部分，相较于其他载体，如脂质体等外源性载体，具有不可比拟的生物相容性及自降解性等性质。此外，红细胞能够识别、黏附、提呈肿瘤抗原，此外红细胞能够促进免疫细胞吞噬和杀伤肿瘤细胞的能力，因此红细胞在机体抗肿瘤免疫中发挥重要作用。本文通过研读一些国内外文献，对红细胞载体的特性作出归纳并列举了其在抗肿瘤方面的应用实例。

关键词 红细胞载体 缓释性 靶向性 概述

作为传统的微粒及纳米粒子替代品，细胞系统作为药物的生物载体近年来得到了广泛的关注。细胞载体将药物、酶和遗传物质等活性物质持续地释放，特定地输送到某些器官和组织，在治疗癌症、艾滋病、细胞内感染、心血管疾病、帕金森病或基因疗法等方面表现出潜在的应用价值。正常情况下，红细胞的主要功能是通过其所含血红蛋白来携氧，在体内循环数周。由于红细胞具有渗透活性，其膜有可以开关的孔，允许外源分子进入，因此包入外源物质的红细胞重新回输到人体或动物体内成为载体红细胞。根据药物与红细胞载体的结合形式，红细胞载体主要分为细胞内埋型及细胞膜连接型。研究表明，以红细胞为基础的载体能有效地克服生理屏障，降低毒性和提高疗效，适用于复杂生物大分子药物的靶向治疗，具有良好的应用前景。

1.红细胞药物载体的特点

1.1优良的生物相容性及残体自降解性

红细胞作为机体自身的有机组成部分具有其他任何外源性载体不具备的生物相容性及残体自降解性，另外，若使用患者自身的红细胞组织培养后进行载药，还可避免免疫系统的干扰，很大程度地提高了药物的安全性和耐受性。 1.2增加药物体内半衰期，具有缓释性

研究表明[1]，采用高渗法制备的甲氨蝶呤红细胞载体，利用反向高效液相色谱法测定雄性SD大鼠给分别给药普通静脉甲氨蝶呤制剂及甲氨蝶呤红细胞载剂后0，5,10,30,60,120,180,240,360,480,600,720,1440min各时间点血浆中甲氨

蝶呤浓度，计算出相应药动学参数对比显示，甲氨蝶呤红细胞载体较甲氨蝶呤普通制剂具有更平稳的血药浓度曲线，更长的体内保留时间，表现出缓释效应和特征。

1.3增加包被药物在体内的稳定性 近年来发现，细胞内埋型载体可保护药物免受酸碱以及酶的破坏，增加药物的稳定性。[2]

1.4降解包被物质的免疫原性

某些蛋白质直接进入体内会引起机体免疫应答反应，从而导致治疗效果不佳。研究表明[3]，将葡萄糖异化酶如己糖激酶、 葡萄糖异化酶包蔽到红细胞中，10d 内对小鼠多次反复注射给药，未观察到抗体反应。 1.5靶向性

药物从红细胞中释放的途径有三条: 被细胞吞噬后释药; 通过扩散透过细胞膜; 由特殊的转运体系转运。将药物包埋于红细胞的过程中，载体红细胞的自身结构会受到一定的损伤，输入到生物体内后，损伤的载药红细胞被 RES 所识别、 破坏，从而释放出药物，并在肝脏、 脾脏、 肾脏等局部组织内形成较高药物浓度，实现靶向治疗。研究表明[4]，损伤程度不同，载体红细胞被破坏并降解的脏器也不同。由于脾脏能识别损伤轻微的细胞结构，并可以选择性地破坏这些细胞，故损伤轻微的载体红细胞主要在脾脏中被降解破坏; 然而结构损伤严重的红细胞主要被肝脏降解，因为肝脏血流量大，并能特异性的识别这些细胞。 1.6代谢功能的可利用性

红细胞作为一种活细胞，其胞内可进行氧化还原等代谢反应，国外一些研究员利用这个特点将5’-氟-2’-脱氧尿苷磷酸包蔽于红细胞内，并在 其中转化成细胞毒性抗肿瘤药物 5’-氟-2’-脱氧尿苷，再释放 到体内发生作用[5]。

2.红细胞药物载体的应用

红细胞能够识别、黏附、提呈肿瘤抗原，此外红细胞能够促进免疫细胞吞噬和杀伤肿瘤细胞的能力，因此红细胞在机体抗肿瘤免疫中发挥重要作用。以红细胞 作为载体，药物可以借助渗透压梯度的不同、膜通透性的改变及膜受体介导连接等方式载入。已载入红细胞的药物半衰期延长，具有缓释等特性，受体液中酶等具有生物活性的物质降解，并且可以降低药物的毒副作用。

2.1依托泊苷红细胞载剂

国外研究员建立了载依托泊苷红细胞，并进行了体内实验[6]。用低渗透析等渗重封的方法包载，最大包载率为 22% ，细胞回收率为 56． 6 % 。用BS3 处理载体红细胞能使巨噬细胞对载依托泊苷红细胞的吞噬量从 4 % 提高到 14 % ，载依托泊苷红细胞能使巨噬细胞内( 15． 36 ± 4． 67) % 的 DNA 架断裂， 而依托泊苷裸药只能使巨噬细胞内( 9． 0 ± 2． 65) % 的DNA 骨架断裂，说明经红细胞包载后依托泊苷对巨噬细胞毒性增强。

2.2长春新碱红细胞载剂

研究发现[7]，用昆明小鼠血以改良低渗预膨胀法制备VCR载体红细胞,分析其载药量、生物学性状。将S180荷瘤小鼠随机分组后,静脉注射同等剂量VCR及VCR载体红细胞,肿瘤局部注射瘤苗,处死小鼠后计算各组肿瘤抑制率。结果，昆明小鼠血红细胞载药参数良好,总载药率为(62.99±2.48)%,载体红细胞回收率为(76.61±5.37)%。VCR载体红细胞对S180肿瘤生长有明显抑制作用,平均瘤重为(0.33±0.05)g,肿瘤抑制率达(42.69±4.35)%,与阴性对照组比较统计学有显著差异(p<0.05)。瘤苗对肿瘤生长也有明显抑制作用,肿瘤抑制率为(42.63±24.22)%,效果优于单用VCR治疗。载体红细胞在体内的分布代谢较游离VCR合理,更有利于肿瘤治疗。因此小鼠红细胞总载药率良好,对肿瘤细胞生长抑制作用明显,药物毒副反应小。红细胞能够作为抗肿瘤药载体,进一步应用于临床肿瘤治疗。

展望

目前，红细胞载体研究得到了极大关注，成为细胞治疗的一个研究热点。 经过多年发展，红细胞作为天然免疫系统的一部分已被广大研究者接受。动物模型和临床应用表明，红细胞可作为一种良好的药物载体，在临床运用中发挥不可代替的作用。

参考文献

[ 1 ] 袁盛华，霍晶，葛卫红等.甲氨蝶呤红细胞载体在大鼠体内药动学研究.

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[ 2 ] 周建平，唐星等.工业药剂学.人民卫生出版社.2014.

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[ 7 ] 施莹，钱宝华，郭峰.长春新碱载体红细胞的制备及其对小鼠肿瘤生长抑制作用的研究.临 床 血 液 学 杂 志， 2008， 21 ( 8 ) :411-414．